首个非洲大规模研究:HPV-18是最凶险的宫颈癌病毒,患者预后最差且死亡风险更高

2020-08-13 07:50 分类:公司新闻 来源:

宫颈癌是影响撒哈拉以南非洲妇女的最常见癌症,在艾滋病毒阳性者中特别遍及。每年有30多万中年妇女死于宫颈癌,逝世率最高的20个国家中就有19个是撒哈拉以南国家。

周一宣布在《天然·遗传学》(Nature Genetics)上的一项研讨中,一个世界团队宣布了首个关于撒哈拉以南非洲宫颈癌的全面基因组研讨。该研讨团队标明,与其它亚型的HPV比较,HPV-18导致的宫颈癌是预后最差的,即使是与同属高危亚型的HPV-16比较,HPV-18导致的宫颈癌患者逝世危险也要高得多。

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HPV-16(分支A9)在鳞状细胞癌和腺癌中都很常见,现在他们总算发现HPV-18(分支A7)与腺癌和较低的生存率相关。研讨人员们标明,虽然宫颈癌防备战略包含接种疫苗和筛查HPV,但在艾滋病毒盛行的中低收入国家,疫苗的运用率依然很低。

为了全面剖析该人群的癌症基因组、转录组和表观基因组,研讨人员对118例乌干达患者(其间72例为艾滋病毒阳性)的肿瘤进行了剖析,并对别的89例肿瘤进行了扩展骤变剖析,总共入组了212例患者。

宫颈癌1

他们发现HPV分支在肿瘤DNA甲基化、启动子和增强子相关组蛋白符号、基因表达和通路反常等方面存在特异性差异,并进一步注意到HPV整合事情中组蛋白润饰的改变与邻近基因和内源性逆转录病毒的上调相关。

当他们对来自发现行列的样本进行全基因组测序时,研讨人员发现每个样本均匀有22,942个别细胞骤变,其间包含311个编码骤变。他们检测到APOBEC骤变信号2和13,证明晰之前的报导,这也契合由细胞对病毒感染的反响所驱动的骤变进程。具有APOBEC符号的高份额骤变的肿瘤,显着比低份额骤变的肿瘤表现出更多的编码骤变。

研讨人员还发现,15个样本表现出中度至高的同源重组缺点(HRD)评分,标明晰功能障碍的HR修正途径,但在HIV阳性和HIV阴性样本之间没有发现骤变担负、骤变特征或HRD评分的差异。

在行列中12个显着骤变基因中,PIK3CA的复发性最强。他们发现,HIV阴性肿瘤中有PIK3CA骤变的份额较高,而在HIV阴性样本中PIK3CA的表达高出1.3倍。值得注意的是,研讨人员弥补说,87%的行列在一个注释的染色质润饰基因中至少有一次骤变。

当他们对延伸行列中挑选的2735个基因进行靶向测序时,研讨者证明晰在发现行列中发现的12个显着骤变基因中的11个发生了骤变,并观察到发现行列和延伸行列之间的骤变频率类似。

此外,对拷贝数状况的剖析标明,在HIV阳性和阴性样本之间,广泛的拷贝数改变具有可比性。

接下来,他们运用全基因组测序在11%的发现行列样本中确认了七个高度可信的非编码热门。研讨人员说,一切报导的热门都出现在艾滋病毒阳性和阴性样本中,并且有骤变的样本中有中等份额的骤变具有APOBEC符号。

全基因组测序还检测了17种HPV型及其相关支链。高危型HPV-16 (A9支)、HPV-18(A7支)和HPV-45 (A7支)最为丰厚。当研讨人员将他们的数据与TCGA数据进行比较时,他们发现,与TCGA行列比较,A7分支在他们的行列中更为遍及,特别是在鳞状细胞癌中。他们还发现,在HIV阳性和HIV阴性肿瘤之间,HPV类型没有差异。

他们还进一步描绘了肿瘤的表达和DNA甲基化状况,并将它们与肿瘤特征联系起来。研讨人员判定了三个基因表达类型,分别为腺癌(类型1)、角化鳞状细胞癌(类型2)和非角化鳞状细胞癌(类型3)。类型11为A7 HPV分支的样本富集,类型13为pik3ca骤变的样本富集。类型12在肿瘤等级较高的样本中也富集。

他们还研讨了118例肿瘤中109例中1010个共同的HPV整合位点的基因组影响。研讨人员确认了257个整合事情,发现每一个事情中A7支整合事情比A9支包含更多的整合站点。在挨近整合事情的基因中,有61个基因在整合的样本中表现出显着的高表达,而包含更多整合位点的事情与表达的倍增改变相关。数据显现,HPV-18地点的A7亚组导致的宫颈癌预后显着更差,患者的逝世危险显着上升(HR 1.83)。

宫颈癌

此外,研讨人员说,支A7整合事情好像比支A9事情对表达有更显着的影响,这或许是因为该枝中每个事情的整合位点数量更多。在多个样本近整合事情中发现的16个基因中,有8个基因在整合样本中显着上调,包含癌基因ERBB2和TP63。

“分支A7感染的样本显现出不同的基因表达形式,会集在衔接细胞外基质和细胞粘赞同搬迁的途径上,标明晰一种更具有侵略性的表现型,”作者写道:“虽然在侵袭性宫颈癌中现已报导了与分支A7相关的不良预后,但咱们的研讨供给了深化了解或许促进这些肿瘤侵袭性表型的细胞途径。”“A7亚型HPV样本中基因上调,如PXDN,在更有或许经过上皮-间充质转化的癌症中基因上调。”

现在的研讨还发现,肿瘤之间的差异取决于HPV是否刺进到人类染色体中。关于刺进到染色体中的HPVs,刺进的方位差异影响基因表达。

最终,研讨人员发现,乌干达肿瘤中的某些刺进导致了内源性逆转录病毒序列的表达,而这些序列的上调与组蛋白润饰有关。这些在正常染色体中发现的内源性逆转录病毒序列是古代逆转录病毒感染的残留物,约占人类基因组的8%。一般它们在人类细胞中是缄默沉静的,但在人类疾病中它们能够被激活。

HTMCP的资金来自国家癌症研讨所、国家卫生研讨院、HHSN261200800001E和HHSN261201500003I合同。Ojesina还得到了Endlichhofer信任基金OCCC 3120957和V基金会基金DVP2018-007的部分支撑。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料:https://www.sciencedaily.com/releases/2020/08/200810140957.htm

https://www.uab.edu/news/research/item/11480-analysis-of-ugandan-cervical-carcinomas-an-aid-for-understudied-sub-saharan-women

https://www.genomeweb.com/cancer/cervical-cancer-study-ugandan-women-finds-hpv-specific-tumor-dna-methylation-gene-expression#.XzOgkIgzaJB